mRNA 疫苗的下一站是成为攻克癌症的癌症疫苗吗？癌症疫苗是什么？它离进入实用还有多远？

mRNA 疫苗的下一站是成为攻克癌症的癌症疫苗吗？癌症疫苗是什么？它离进入实用还有多远？

临近死亡的肿瘤细胞释放出的肿瘤抗原经提取、加工和呈递后被T细胞识别杀伤，这一过程称为抗肿瘤免疫，癌症疫苗被设计用于促进这一过程。

临床上，它已被证明能促进肿瘤反应性细胞的活化、增殖和效应功能。然而，尽管在晚期病人小型试验中，疫苗是安全且具有免疫原性的，其作为辅佐药物能显著提升无进展生存期和无复发生存期，但使用癌症疫苗来根除肿瘤在很多病人中似乎都不可行。

为提升疫苗效率并将其与免疫疗法和标准治疗相结合，关键的步骤都还有待探索。来自加州大学帕克癌症免疫治疗研究所Lisa H. Butterfield在Science Translational Medicine上发表了题为What’s next for cancer vaccines的观点性文章，讨论了癌症疫苗领域未来的前进方向。

抗原靶点

理想状态下，癌症疫苗需要靶向肿瘤特异性抗原（tumor-specific antigens,TSAs）以避免导致自身免疫反应。很多疫苗都缺乏这种特异性，它们靶向的是过表达的肿瘤相关抗原（tumor-associated antigens,TAAs）。FDA在2010年批准了sipuleucel-T用于无症状或微小症状的转移性去势抵抗前列腺癌的治疗，它是一种针对非突变TAA前列腺酸性磷酸酶的自体细胞免疫疗法。尽管这一抗原在临床试验中被证明是安全且有免疫原性的，但仍在存在着自身免疫毒性的潜在风险。

鉴于肿瘤中许多TSAs已被鉴定，如最普遍的驱动致癌突变Kras和p53，约15%病毒驱动的肿瘤中的人乳头状瘤病毒蛋白E6和E7，多种肿瘤细胞都表达的非突变的NY-ESO-1和MAGE家族蛋白等，深入理解T细胞识别抗原的生物学有助于避免抑制性反应，寻找潜力更大的靶标。同样，DNA损伤产生的新生抗原也可作为免疫疗法的靶点。目前，全球化的合作已经鉴定出608个T细胞结合的表位，决定多肽表位免疫原性的5个因素分别是强MHC结合亲和性、长半衰期、高表达、低亲和性或高异质性。尽管新生抗原既提升了靶向肿瘤的特异性又刺激了T细胞的高活性，但其是不是更为有效的抗原靶点还有待证明，一方面，近期研究表明这些T细胞也会耗竭，另一方面，新生抗原是肿瘤早期还是晚期产生的也很关键。还有一类TSA是不明确的肿瘤裂解物，包括非肿瘤自身抗原和免疫抑制因子，因此相关疫苗效应很难衡量。

疫苗平台

癌症疫苗最重要的组分是肿瘤抗原（信号1），共刺激因子（信号2）和细胞因子（信号3）。抗原通常和能够稳定免疫原性的分子和刺激APCs和T细胞调控应答的佐剂联合，目前使用的有油水乳液，细胞因子，CD40共刺激触发物等。RNA疫苗已成为可观的疫苗平台，在此，RNA分子被包裹至脂质纳米颗粒中以实现递送和免疫刺激组分的优化，然而如何实现最大化免疫应答还有待研究。

树突状细胞（DCs）作为专业的APCs，会抑制不想要的应答，活化病原体驱动的应答。它可作为天然佐剂，与共刺激因子和关键细胞因子一起促进抗原呈递。DCs种类繁多，目前临床上癌症疫苗使用最多的是体外分化的骨髓DCs。

在一类病人中，标准方法（射频消融、栓塞、化疗、放疗和小分子信号通路抑制剂）也有着与疫苗类似的效应。一些药物也可能可以提供额外的刺激信号，如吉西他滨促进染色质去甲基化等。我们需要优化方案，以促进抗原释放和免疫刺激。

合理的组合：在成功的基础上提升效能

树突状疫苗与其他疗法（包括CTLA-4，PD-(L)1，IL-2，IFN-α等）的联合提升效果不大，合成的长多肽（SLP）疫苗与顺铂和检查点阻断剂的联用还需测试。另一个关键在于疫苗干涉的时间和顺序，小鼠研究和人类病人数据都显示在检查点阻断剂前纳入疫苗效果优于检查点阻断剂后加入效果。

免疫监视以理解作用机制

理解癌症疫苗的免疫和临床效应机制有助于推进其成功应用，我们需要识别可能从此种治疗中获益的病人。疫苗肽特异性细胞的测量允许对细胞数量和详细表型进行刻画，定义了不同种癌症中T细胞分化和耗竭的水平以及疫苗如何影响这些细胞。体外的功能分析是必须的，如IFN-γ的酶联免疫斑实验和胞内细胞因子染色。

衡量疫苗效率的关键指标是表位的传播，这有助于丰富T细胞多样性，从而促进细胞免疫系统的广泛响应，带来更好预后。表位传播对于靶向抗原性多样的肿瘤和丧失抗原表达的肿瘤都有明显的效果。

癌症疫苗必须能够克服肿瘤诱导的免疫抑制。在前癌变阶段，癌症疫苗都会由于高度抑制性骨髓来源的抑制细胞（MDSCs）的存在而效应受限。许多肿瘤中，功能抑制的Tregs和MDSCs在体内的高度循环，导致免疫和临床应答都降低，这提示在疫苗纳入前靶向这些抑制性细胞将有可能改善结果。

经验和未来前景

我们已经取得了一些成功，如静脉注射的FixVacRNA疫苗在接受过检查点抑制剂的黑色素瘤病人中能够有持续的响应，在接受过疫苗的切除转移灶中，观察到疫苗诱导的T细胞浸润和新表位特异的肿瘤细胞杀伤。此外，新抗原疫苗能够促进小胶质母细胞瘤中浸润T细胞的响应，因此，SLP疫苗具有改变冷肿瘤和少突变肿瘤中免疫谱的能力。值得注意的是，没有接受过地塞米松治疗的病人疫苗响应最佳，这提示标准治疗可能会限制有效性。

总的来说，癌症疫苗能够安全促进体内T细胞抗肿瘤反应，对于癌症有一定疗效。但是目前我们对于成功疫苗所需的基础架构理解有限，每一个组分都有待被进一步优化。另一方面，有显著提升的联合治疗方案依然缺乏，但随着对机制的理解加深，癌症疫苗在未来取得成功还是很有希望。

原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abo4632