口服胰岛素进展怎么样了？什么时候能临床造福一型糖尿病患者啊 ？

口服胰岛素进展怎么样了？什么时候能临床造福一型糖尿病患者啊 ？

十几年前，如果在生物课的课堂上，我说“胰岛素是可以口服的”，那么一定会引起全班的哄堂大笑，然后再伴着下面同学的窃窃私语“她不会不知道胃酸是可以让蛋白质失活的吧？”消化道对于胰岛素最大的破坏在于结构的降解，因为对于消化道来说，胰岛素就是一种食物，胃蛋白酶和胰酶会让蛋白质分解成多肽，再进一步分解成氨基酸，一堆碎片化的氨基酸进入体内不会具有降血糖的作用。

随着胰岛素百年的发展，口服胰岛素也从梦想走进了现实。其实这么多年来，科学家也一直对胰岛素的给药方式进行探索，有皮下注射、腹腔给药、吸入给药，目前也回归到药物最常见的给药方式——口服给药。

以色列的ORAMED是一家医药公司，专注于将蛋白质注射疗法转化为口服疗法，旗下主要有两个产品，口服胰岛素和口服GLP1，除此之外，最近还在研发口服新冠疫苗。口服胰岛素目前已经进展到III期，有望成为第一个被FDA批准上市的口服胰岛素，而且还在中国人群中进行了开发，那就意味着离我们很近呀！对于惧怕打针的小伙伴无疑是一件值得庆祝的事，那本文还是从它的口服机制、降糖效果等多方面来讨论一下，口服胰岛素到底值不值得糖友们期待呢？

生理胰岛素是在胰腺β细胞中产生并储存，当血糖上升时直接释放到肝门静脉中。当糖尿病人缺乏胰岛素时，需要外源性胰岛素进行替代治疗，目前的主要方法是胰岛素的皮下注射，由皮下的微血管吸收胰岛素进入血液中发挥其降血糖的效应。

胃肠道是消化食物的地方，当胰岛素作为一种蛋白质进入消化道的时候，它就从药物或者说激素变成了一种食物，需要遭受胃酸的破坏、胃的机械动力碾压、蛋白酶的分解、以及肠道的吸收障碍。口服胰岛素的研发需要避开这些化学和物理障碍。

口服胰岛素技术需要完成3种技术壁垒，一是胶囊制剂，仅在小肠分解，保护蛋白质免遭胃酸破坏；其次需要用到蛋白酶抑制剂的作用，保护蛋白质不被蛋白酶降解；最后是吸收增强剂协助蛋白质穿过肠道黏膜进入血液。口服蛋白质输送技术可以保护蛋白质并增强其吸收，使其通过肝门静脉到达血液，发挥胰岛素的效应。

与小伙伴们想象中的不一样，至少ORMD-0801这种口服胰岛素的开发并不是为了代替注射胰岛素，而是作为一种联合治疗，作用于肝糖原这个靶点。what！胰岛素和肝糖原又有什么内在联系？

首先让我们来做一个有很有意思的计算，正常人血糖值一般是6mmol/L左右，假设一个60kg体重的人，他体内的血液量为5L，那么这么多血液里面含有多少克糖呢？葡萄糖分子量为180，1mmol 的葡萄糖= 0.18g葡萄糖，所以一个60kg血液量5L血糖值为6mmol/L的人，此时他血液中总共的葡萄糖仅为5.4g。

我们每天吃那么多碳水，血液中只需要这么少的一点葡萄糖，更多的糖去哪里呢？在远古时代，人类常常遭遇饥饿，在漫长的进化过程中，就衍生出了储存机制，即我一次性可以大量的进食，这些进入血液中的葡萄糖会以糖原的形式储存在肝脏和肌肉中，等我饿的时候，糖原再缓慢释放，以维持血糖的稳定，补充细胞所需要的能量。一般来说，肝脏储存的糖原可以供全身的细胞使用，肌肉储存的糖原只能供肌肉使用，所以肝糖原是我们巨大的能量仓库。

碳水在消化道被分解为单糖，经小肠黏膜吸收后，由门静脉到达肝脏，在肝内转变为肝糖原储存。一般成年人肝内含有约100g肝糖原，够禁食24小时使用。肝糖原在调节血糖浓度以维持其稳定中具有重要作用。当劳动、饥饿 时，血糖大量消耗，肝细胞又能把肝糖原分解为葡萄糖进入循环血液 。

在健康状态下，胰岛素在到达外周循环之前从胰腺分泌到门静脉系统中，导致肝脏中胰岛素浓度升高，从而刺激葡萄糖储存，还可以抑制肝糖原释放。但是糖尿病患者存在肝糖原释放过多的问题，尤其是注射胰岛素，胰岛素是直接入血，没有经过肝脏门静脉代谢这一过程。但是口服胰岛素会产生类似的效果，同时提供肝脏首过胰岛素代谢、抑制肝糖原生成、减少全身暴露和易于使用的好处。

但是以上均是一些理论数据，口服胰岛素ORMD-0801究竟如何，暂时还是看看临床数据吧！

因为胰岛素是一种内源性物质，当口服胰岛素进入血液后，抽取的血浆浓度既包括受试者“自身胰岛素”浓度，也包括“药物胰岛素”的浓度，所以需要安排一个安慰剂组作为对照，用以确定内生性胰岛素的水平。下面这张图是健康受试者在口服完口服胰岛素后，又吃了一顿标准早餐后胰岛素的血药时间曲线。

PK特点是给药后约1小时浓度迅速升高，中位 tmax 约为2.5小时。不同剂量组和安慰剂组的 Cmax 值相似，但 48 mg 剂量组 (82.8μIU/mL) 的 Cmax 值略高于安慰剂组 (67.6μIU/mL)。AUC0-t方面，8 mg 剂量组（118μIU•h/mL）和 48 mg 剂量组（148μIU•h/mL）与安慰剂组（105μIU•h/mL）相比略有增加，但其他剂量组与安慰剂组之间没有差异。这种减去安慰剂的AUC，实际增加的AUC面积才是药物真正的暴露量。

根据这个PK特点，对于健康人来说，很难发现口服胰岛素的降血糖的作用，只能说8mg、48mg剂量组有那么点微弱的胰岛素增强效应吧，更多的疗效验证需要在糖尿病人群中才能发现。

首先在一型糖患者中进行了II期试验[3]，这是一项单臂前后自身对照试验，共计8例受试者，15天的观察期。通过设盲的CGM对8例血糖未得到控制(HbA1c 7.5–11%) 的T1DM患者进行监测。这些受试者均采用3+1针强化治疗，在试验的前5天先记录患者强化治疗的基线血糖水平，然后进入治疗期，观察胰岛素强化治疗+3餐前45min口服胰岛素的血糖控制水平。

试验结果显示，加用ORMD-0801治疗可减少血糖 > 200 mg/dL的时间，降低幅度24.4%（治疗前60.1±7.9%vs. 治疗后45.4±4.9%；p = 0.023），葡萄糖曲线下面积 (AUC) 显著降低16.6%（p = 0.023），傍晚时间降幅更大。

在安全性方面，低血糖风险从数值上看略有增加，但是没有统计学意义（P=0.069）。

接着又在更大的一型糖尿病人群中探索了ORMD-0801的有效性[1]，通过与安慰剂进行双盲对照试验，主要观察是否可以减少T1DM外源性胰岛素的使用需求，以及评估整体的血糖变化。结果显示，与安慰剂相比，ORMD-0801减少了速效胰岛素的使用量，降低了餐后血糖水平，白天的整体血糖水平下降，低血糖发生率较安慰剂轻度增高。

对于一型糖尿病来说，他们是胰岛素的依赖着，但是口服胰岛素并不是为了替代注射胰岛素，而且为了随餐服用增加餐后肝门静脉中胰岛素的浓度，因为口服胰岛素经小肠黏膜吸收后首先到达门静脉，在门静脉可以抑制肝糖原的生成，对于降低餐后血糖具有一定的作用，在餐后状态下，门静脉胰岛素高浓度可以降低约三分之一的血糖负荷和并抑制65-80%的肝糖原分解。

我们常说，人工胰腺解决了夜间血糖的问题，那么白天血糖的问题是不是可以交给口服胰岛素，在口服胰岛素未来上市后，我们可以探索一下。

对于二型糖尿病来说，ORMD-0801的服用方法是睡前服用，专注于减少肝脏夜间产生的过多的肝糖原导致的夜间血糖增高以及空腹高血糖。

试验一：口服ORMD-0801治疗 2 型糖尿病患者 28 天的疗效和安全性：一项随机、安慰剂对照试验[4]

在服用二甲双胍的 T2D 患者中联合16或24 mg ORMD-0801，并与安慰剂进行比较，睡前给药一次，持续28天，观察夜间血糖水平较基线的变化。

结果显示共入组188例患者（HbA1c：7.82%±0.88%[安慰剂] 和8.08%±1.11%[ORMD-0801 组]）。在安慰剂组中，平均夜间 CGM 较基线升高13.7±26.1 mg/dL，而 ORMD-0801 组的升高幅度较小为1.7±23.5 mg/dL（P = .0120）。与安慰剂相比，ORMD-0801治疗后CGM血糖整体增幅也较小。 ORMD-0801 组 HbA1c 较基线的变化为-0.01%，安慰剂组为 + 0.20%（P = .0149）。ORMD-0801不良事件和低血糖发生率与安慰剂相似。

在 T2D 患者中，与安慰剂相比，睡前 ORMD-0801 降低了夜间血糖、24小时血糖和 HbA1c。

试验二：口服ORMD-0801)治疗 2 型糖尿病：一项为期 12 周的随机安慰剂对照剂量探索研究[5]

评估12周内每日多次口服胰岛素 (ORMD-0801) 在2型糖尿病 (T2DM) 受试者中的安全性和疗效。

在服用二甲双胍的血糖控制欠佳的T2D 患者中联合ORMD-0801（剂量选择8 mg、16mg、32mg；给药频率：每日一次QD、每日两次BID，每日三次TID），并与安慰剂进行比较，持续12周，观察糖化血红蛋白的变化。

结果显示共有373例受试者随机接受活性治疗或安慰剂（基线HbA1c 9%-9.8%）。

可以看到非常有意思的现象，口服胰岛素剂量不是越大越好，给药频次也不是越多越好，以上数据支持开发睡前 8 mg 剂量的给药方式，可以降低糖化血红蛋白约0.8%，这个数据看起来还是不错的，目前一个降糖新药上市的要求糖化最起码要降低约1%左右，但是这个试验选择的基线人群糖化非常高，接近10%，如果应用在糖化比较正常的人群，它的控糖效果估计还是比较微弱，不管如何，目前正在有两项 III 期试验正在进行中，期待一下最后的结果吧。

与想象中的不一样，口服胰岛素原来作用的是肝门静脉和肝糖原这些地方，我在看临床试验资料时也是绕了好几个脑回路才把整体的开发思路整理清楚。

其实单看它的临床数据并不是特别理想，但是它本身的药学开发是具有开创性意义的，即使临床数据差强人意，估计FDA还是会给它批准上市。之前也和很多专家讨论过这个问题，什么是一个药物的临床价值？目前的药物研发也到了一个瓶颈期，想获得一些疗效特别好的药物已经非常难了，而且一个药物是解决不了所有的问题的，它能有所突破（例如药学上从注射改良为口服），能解决一部分人的问题（例如解决部分T1DM的餐后血糖和部分T2DM的夜间血糖），就是存在一定的临床价值。后续上市之后，会有更多的人在前人的基础上不断进步，那也就离我们想象中的口服胰岛素越来越近，你说是不是这个道理呢？