说人参皂苷rh2是大骗局有什么依据？

说人参皂苷rh2是大骗局有什么依据？

人参皂苷抗肿瘤作用及其机制详解。慢慢看需要点耐心，因为有很多医学专业术语，并搜集多部医学参考文献。

1、诱发肿瘤细胞凋亡

细胞凋亡是一种主动的、由遗传控制的程序性死亡。正常情况下细胞增殖与细胞凋亡之间保持着一种动态平衡。这种平衡是维持多细胞生物自身稳定的重要因素。细胞增殖失控或细胞凋亡受阻都可导致肿瘤发生,通过诱导凋亡,人工启动肿瘤细胞死亡来治疗或消除肿瘤是目前许多抗肿瘤药物的主要作用机制之一。

人参皂甙Rh2能诱导多种肿瘤细胞发生凋亡且途径各不相同。在人肝癌SK-HEP-1细胞中,Rh2作用于凋亡相关蛋白Bcl-2非敏感途径,活化caspase-3蛋白激酶,该酶促使细胞周期相关复合蛋白p21(AF1/CIP1)裂解并伴有周期素A依赖蛋白激酶CDK2的活化,从而导致细胞发生凋亡[3,4]。在研究Rh2诱发鼠神经胶质瘤C6Bu-1细胞和人神经母细胞瘤SK-N-BE(2)细胞的凋亡中发现,Rh2诱发SK-N-BE(2)细胞发生凋亡与蛋白激酶C有关,蛋白激酶C亚型α、β、γ、ε、δ、θ水平在细胞凋亡中发生改变,而在C6Bu-1细胞中却没有上述变化,无蛋白激酶C参与[5]。人参皂甙Rh2诱导人恶性黑色素瘤A375-S2细胞凋亡部分依赖caspase-8和caspase-3[6]。

用人参二醇皂甙Rs3处理人肝癌SK-HEP-1细胞,在浓度为0·1~5μmol/L时,细胞被阻滞于G1/S期;当浓度升高到10~25μmol/L时,细胞发生凋亡。在细胞发生凋亡前,胞内p53和p21WAF1蛋白水平升高,而cyclin A、cyclin E、p27Kip1和细胞增殖核抗原水平没有改变。免疫复合激酶分析表明,Rs3能下调cyclin A、cyclin E依赖性蛋白激酶。Rs3还能选择性地升高p53和p21WAF1蛋白水平,降低周期素依赖性激酶活性,导致细胞周期停滞在G1/S期并使细胞发生凋亡[7]。人参皂甙Rs4也能诱导人肝癌SK-HEP-1细胞发生凋亡,其作用机制与Rs3相似[8]。

人参皂甙Rg3能通过caspase3介导凋亡来抑制前列腺癌LNCaP细胞的增殖,Rg3激活周期素激酶制因子p21和p27的表达,使细胞停滞在G1期[9]。临床上将50例经病理诊断为直肠癌的病人随机分为两组,治疗组35例,对照组15例。治疗组用人参皂甙连续灌肠6~8天,对照组用等量生理盐水同样方法灌肠。用药结束后手术切除肿瘤,术中取新鲜标本送电镜检查,结果治疗组35例中有23例肿瘤组织出现凋亡现象,占65·7%;而对照组无上述改变[10]。

2 、诱导肿瘤细胞分化

Odashima等[11]在1979年发现,人参皂甙粗提物可以使体外培养的Morris肝癌细胞在形态和功能方面向正常肝细胞转化。随后他们又发现,从总皂甙中分离到的Rh2能使黑色素瘤B16细胞的分化发生逆转。Rh2在体外诱导黑色素瘤B16细胞分化,表现为黑色素生成能力明显增加,黑色素颗粒增多,细胞形态向正常上皮样细胞分化,呈现网状结构[12,13]。

人参皂甙Rh1和Rh2能诱导畸胎瘤F9细胞分化,细胞重新表达分化标志蛋白,如层粘连蛋白B1和IV型胶原。这一诱导分化作用是通过与糖皮质激素受体或同类核受体结合得以实现的[14]。比较研究人参皂甙Rh1、Rh2、Rh3和Rh4对人早幼粒细胞白血病HL60细胞的诱导分化作用,发现Rh2和Rh3能诱导HL60细胞向正常粒细胞分化,使细胞阻滞于G1/S期。诱导分化能力的强弱依次为维A酸、Rh2、Rh3,而Rh1和Rh4对HL60细胞无诱导分化作用。在Rh2诱导的HL60细胞分化过程中有蛋白激酶C参与[15]。

3、抗肿瘤侵袭和转移

肿瘤血管生成是肿瘤生长和转移的基础。人参皂甙Rb2、Rg3等能破坏或抑制血管生成,从而抑制肿瘤的生长和转移。将人参皂甙Rb2静脉注射给接种有B16-BL6小鼠黑色素瘤细胞的同系小鼠,肿瘤的生长虽然没有受到明显抑制,但连接肿瘤块的血管明显减少,并且这种抗血管生成作用呈剂量依赖性,增加Rb2的用量可以降低B16-BL6小鼠黑色素瘤细胞的肺转移[16]。在体外,20(S)-Rg3和20(R)-Rg3能明显抑制B16-BL6小鼠黑色素瘤细胞对基底膜的浸润,减少肿瘤细胞与纤维粘连蛋白、层粘连蛋白的黏附,抑制肿瘤细胞对邻近组织的浸润,减少肿瘤周围新生血管的形成。在体内,连续静脉注射Rg3能显著降低B16-BL6实验性肺转移;口服Rg3可以抑制结肠癌26-M3·1细胞的肺转移。同时,经Rg3处理的小鼠肿瘤组织血液灌输量显著减少,表明Rg3有抑制新生血管形成的作用[17]。

利用鸡胚尿囊膜和Lewis肺癌模型观察Rg3对肿瘤新生血管生长的影响。结果人参皂甙Rg3可明显抑制Lewis肺癌的生长,其中肿瘤新生血管形成的减少是肿瘤生长受到抑制的主要原因之一[18]。基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMPs)在肿瘤侵袭降解基质过程中发挥着重要作用。在子宫内膜癌细胞系Ishikawa、HHUA、HEC-1-A细胞中MMP2(白明胶酶A)呈高度表达。研究发现,Rb2能抑制MMP2的表达及其活性,从而抑制子宫内膜癌细胞向基底膜侵袭[19]。

4、 肿瘤耐药逆转剂

临床化疗失败常与肿瘤细胞对化疗药物产生耐药性有关。肿瘤耐药大多为多药耐药,在肿瘤产生多药耐药时伴有一种糖蛋白Pgp过度表达,这种蛋白可主动将细胞内药物泵出,使细胞内药物减少,从而使细胞对多种化疗药物产生耐药性。人参皂甙也可以作为肿瘤耐药逆转剂提高化疗药物的抗肿瘤活行。史曦凯等[20]用白血病多药耐药细胞系K562/HHT来研究人参皂甙Rb1的耐药逆转,发现Rb1可以逆转K562/HHT的多药耐药性,并在0~80μmol/L浓度范围内呈剂量依赖性。人参皂甙Rh2和20(S)-原人参三醇在体外可以促进白血病多药耐药细胞系P388/ADM发生耐药逆转,结果提高了柔毛霉素和长春碱的细胞毒作用[21]。

5、 增强机体的免疫功能

调节细胞产生细胞因子和介导多种免疫效应是人参皂甙发挥抗肿瘤作用的机制之一[22]。给接种S180肉瘤的小鼠连续皮下注射人参皂甙8天,结果人参皂甙可使受试小鼠荷瘤率降低,瘤重低于对照组,天然杀伤细胞活性高于对照组,IFNγ及IL-2调节网呈正调节作用[23]。原人参三醇皂甙能促进IL-1IL-4基因的表达和翻译,增强天然杀伤细胞活性[24,25]。人参皂甙联合肿瘤坏死因子TNF,在体内可以直接杀伤肿瘤细胞,也可以通过促进机体抗肿瘤免疫间接起抗肿瘤作用,人参皂甙具有增效减毒的作用[26]。

淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK)过继输入疗法是一种已经被证明是有效的抗肿瘤免疫治疗措施。但此疗法的临床应用却受到LAK细胞抗肿瘤活性低、IL-2用量大而导致毒性反应等问题的困扰。人参皂甙可与IL-2协同诱导外周单个核细胞制成人参皂甙-LAK细胞,该细胞在增殖数量和杀伤恶性脑胶质瘤细胞活性等方面均优于LAK细胞,且能明显减少IL-2的用量[27]。

6、 化学防癌

人参皂甙除具有上述几种治疗癌症途径外,在化学防癌方面也表现出较强的活性。研究发现,人参皂甙Rb2在癌症促进阶段能够抑制细胞间隙连接通讯,因而可以抑制促癌剂TPA和过氧化氢诱发的WB-F344大鼠肝上皮细胞癌变[28]。用BALB/c3T3细胞体外二阶段转化模型来研究Rh2的化学防癌作用时,发现Rh2能抑制3-甲基胆蒽的致癌活性,降低癌变的发生[29]。此外,人参皂甙能抑制环加氧酶的活性,降低偶氮甲基苯诱发的结肠癌的发生,是一种有效的癌症预防药物[30]。

人参皂甙由亲脂性的甾体基团和亲水性的糖基

两部分组成。由于糖基数目、种类、与甙元连接方式的不同,可形成化学结构和生物活性有差异的多种人参皂甙。人参皂甙抗肿瘤活性受母核和糖基影响,其抗肿瘤活性强弱依次为:齐墩果酸型、原人参二醇型、原人参三醇型和苷元、单糖苷、二糖苷、三糖苷、四糖苷。目前尚未发现人参皂甙抗肿瘤的作用机制与其结构的关系。从现有资料发现,人参皂甙Rh2的作用机制较为广泛,能作用于多个环节,阻滞肿瘤的发生和发展。

7、现已开发的人参皂甙制剂

人参皂甙的抗肿瘤活性较强,不同单体的抗肿瘤作用机制各不相同。从人参皂甙中可分离出不同单体,开发成为单体皂甙制剂,能充分有效地利用人参皂甙的抗肿瘤活性。

我国富力和鲁歧两位博士改进了人参皂甙Rg3的制备工艺,成功地从人参中大量提取出Rg3单体并使其纯度达95%,现已在我国成功的开发为一类抗癌新药———参一胶囊。临床试验表明应用参一胶囊可以提高肺癌、乳腺癌、胃癌、肝癌患者的化疗效果,同时能明显改善化疗后气虚症的临床症状,有增效解毒的作用[31]。昆明医学院魏均娴教授通过半合成人参皂甙,已成功地发现了又一新的抗肿瘤一类新药,目前已完成全部临床前研究并申报临床试验。云南特安呐制药股份有限公司研制开发的一类新药———七生力片(三七人参皂甙Rg1薄膜肠溶片),对各种肿瘤有辅助治疗功效。

随着对人参皂甙单体的分离、提取方法和技术的改进及对人参皂甙抗肿瘤机制的深入研究,人参皂甙有望成为新一代高效、低毒的抗癌药物。

参考文献：[1] Yun TK, Lee YS, Lee YH, et al. Anticarcinogenic effect of Panax ginseng C.A. Meyer and identification of active com-pounds[J].JKorean Med Sci, 2001, 16 (Suppl):S6-18·

[2] Shibata S. Chemistry and cancer preventing activities of gin-seng saponins and some related triterpenoid compounds[J].JKorean Med Sci, 2001, 16 (Suppl): 28-37·

[3] Park J A, Lee K Y, Oh Y J, et al. Activation of caspase-3protease via a Bcl-2-insensitive pathway during the process ofginsenoside Rh2-induced apoptosis[J].Cancer Lett, 1997, 121(1):73-81·

[4]Jin Y H, Yoo K J, Lee Y H, et al. Caspase 3-mediated cleavage of p21WAF1/CIP1 associated with the cyclin A-cy-clin-dependent kinase 2 complex is a prerequisite for apoptosis in SK-HEP-1 cells[J].JBiol Chem, 2000, 275(39):30256-30263

[5] Kim Y S, Jin S H, Lee YH, et al. Differential expression of protein kinase C subtypes during ginsenoside Rh2-lnduced apoptosis in SK-N-BE(2) and C6Bu-1 cells.ArchPharmRes,2000, 23(5):518-524·

[6[Fei X F, Wang B X, Tashiro S, et al. Apoptotic effects of ginsenoside Rh2on human malignant melanoma A375-S2 cells[J].Acta Pharmacol Sin, 2002, 23(4):315-322·

[7]Kim S E, Lee YH, Park JH, et al. Ginsenoside-Rs3, a new diol-type ginseng saponin, selectively elevates protein levels of p53 and p21WAF1 leading to induction of apoptosis in SK-HEP-1 cells[J].Anticancer Res, 1999, 19(1A):487-491

[8] Kim S E, Lee YH, Park JH, et al. Ginsenoside-Rs4, a new type of ginseng saponin concurrently induces apoptosis and se-lectively elevates protein levels of p53 and p21WAF1 in human hepatoma SK-HEP-1 cells[J].Eur J Cancer, 1999, 35(3):507-511

[9] Liu W K, Xu S X, Che C T. Anti-proliferative effect of gin-seng saponins on human prostate cancer cellline[J].Life Sci,2000, 67(11):1297-1306

[10]刑建华,陈永芹,纪明霞,等.人参皂甙诱导直肠癌细胞凋亡的临床观察[J].中国中西医结合杂志,2001,21(4):260-262

[11] Odashima S, Nakayabu Y,Honji N, et al.Induction of phe-notypic reverse transformation by ginsenosides in culturedMorris hepatoma cells[J].Eur J Cancer, 1979,15:885-892

[12] Odashima S, OtaT, Fujikawa-Yamamoto K, et al. Induction of phenotypic reverse transformation by plant glycosides in cultured cancer cells[J].GanToKagakuRyoho, 1989, 16(4Pt 2-2):1483-1489

[13]夏丽娟,韩锐.人参皂甙Rh2体外小鼠黑色素瘤细胞的分化诱导作用[J].药学学报,1996,31(10):742-745

[14] Lee Y N, Lee HY, ChungHY, et al. In vitro induction of differentiation by ginsenoides in F9 teratocarcinoma cells[J].Eur J Cancer, 1996, 32A(8):1420-1428

[15] Kim Y S, Kim D S, Kim S I. Ginsenoside Rh2and Rh3in-duce differentiation of HL-60 cells into granulocytes: modula-tion of protein kinase C isoforms during differentiation by ginsenoside Rh2[J].Int J Biochem Cell Biol, 1998, 30(3):327-338

[16] Sato K, Mochizuki M, Saiki I, et al. Inhibition of tumor angiogenesis and metastasis by a saponin of Panax ginseng, ginsenoside-Rb2[J].Biol Pharm Bull, 1994, 17(5):635-639·

[17] Mochizuki M, Yoo Y C, Matsuzawa K, et al. Inhibitory effect of tumor metastasis in mice by saponins, ginsenosideRb2, 20(R)-and 20(S)-ginsenoside-Rg3, of red ginseng[J].Biol Pharm Bull, 1995, 18(9):1197-1202·

[18]高勇,王杰军,许青,等.人参皂甙Rg3抑制肿瘤新生血管形成的研究[J].第二军医大学学报,2001,22(1):40-42·

[19] Fujimoto J, Sakaguchi H, Aoki I, et al. Inhibitory effect ofginsenoside-Rb2on invasiveness of uterine endometrial cancercells to the basement membrane[J].Eur J Gynaecol Oncol,2001, 22(5):339-341·

[20]史曦凯,张翼军,赵春景.人参皂甙单体Rb1对多药耐药细胞系K562/HHT的耐药逆转作用[J].第三军医大学学报,1999,21(11):825-827

[21] Hasegawa H, Sung J H, Matsumiya S, et al. Reversal ofdaunomycin and vinblastine resistance in multidrug-resistant P388 leukemia in vitrothrough enhanced cytotoxicity bytriter-penoids[J].Planta Med, 1995, 61(5):409-413

[22] Lee Y S, Chung I S, Lee I R, et al. Activation of multipleeffector pathways of immune system by the antineoplastic immunostimulator acidic polysaccharide ginsan isolated from Panax ginseng[J].AnticancerRes, 1997, 17(1A):323-331

[23]于永利,杨贵贞.吉林人参花总皂甙对NKC-IFN-IL-2调节网的作用及其抑瘤效应[J].中国免疫学杂志,1987,3(1):41-45·

[24]田志刚,杨贵贞.人参三醇皂甙对人白细胞介素4基因表达的促进效应[J].中国药学杂志,1992,27(1):10-11

[25]田志刚,杨贵贞.人参三醇皂甙促进人白细胞介素-1基因表达[J].中国药理学报,1993,14(2):159-161·

[26]陆平成,张旭,周坤福,等.人参皂甙联合TNF对肿瘤的作用[J].南京中医药大学学报,1995,11(4):27-29·

[27]罗俊生,顾立学,席焕之,等.人参皂甙与IL-2协同诱导PBMC对恶性脑胶质瘤细胞杀伤活性研究[J].中国肿瘤生物治疗杂志,2000,7(4):273-274

[28] Kang K S, Kang B C, Lee B J, et al. Preventive effect of epicatechin and ginsenoside Rb(2) on the inhibition of gapjunctional intercellular communication byTPAandH(2)O(2)[J].CancerLett, 2000, 152(1):97-106·

[29] Tatsuka M, Maeda M, Ota T. Anticarcinogenic Effect and Enhancement of Metastatic Potential of BALB / c 3T3 Cells by Ginsenoside Rh(2)[J].Jpn J Cancer Res,2001, 92(11):1184-1189·

[30] Wargovich M J. Colon cancer chemoprevention with ginseng and other botanicals[J].JKorean Med Sci, 2001, 16 Sup-pl: 81-86·

[31]林洪生,朴柄奎,李树奇.参一胶囊治疗肺癌II期临床试验总结[J].中国肿瘤临床,2002,29(4):276-279.